Оригінальні дослідження
УДК: 616.12–008.331.1:616.12–07

№ 4, грудень 2008

П.О. Гарькавий

Показники варіабельності серцевого ритму в пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіпотензивною ортостатичною реакцією на етапах терапії амлодипіном, метопрололом або еналаприлу малеатом
Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна ДЛПЗ «Центральна клінічна лікарня Укрзалізниці», Харків
Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, амлодипін, метопролол, еналаприлу малеат.

Артеріальна гіпертензія (АГ) – одне з найпо ширеніших захворювань серцево судинної систе ми. В індустріально розвинених країнах її діагнос тують у 15–30% дорослого населення [17]. Інсульт, інфаркт міокарда, раптова серцева смерть є дове деними супутниками АГ [7]. У генезі АГ одну з провідних ролей відіграють порушення вегетатив ної регуляції (ВР). Одними з методів оцінки стану ВР серцевої діяльності і тонусу судин є ортоста тичний тест та спектральний аналіз (СА) варіа бельності серцевого ритму (ВСР) [4, 8]. Вперше ВСР у пацієнтів з АГ була використа на у Фремінгемському дослідженні, в якому був вивчений зв’язок показників СА ВСР з виникнен ням АГ. Багатофакторний аналіз засвідчив, що зміни низькочастотного спектра (LF) пов’язані з розвитком АГ у чоловіків. Було продемонстрова но, що величини показники СА ВСР при АГ є значно нижчими, ніж в осіб з нормальним артеріальним тиском (АТ) [7]. Існує прямий позитивний зв’язок між зни женням моментної ВСР та підвищенням серцево судинної смертності у популяції [9]. Продемонстровано значне зниження величи ни показників ВСР в осіб з тяжкою АГ порівняно з нормотоніками та особами з помірною АГ, вод ночас не виявлено достовірних відмінностей між двома останніми групами. Встановлено, що вік, стать, діастолічний АТ (ДАТ) та 24 годинна варіа бельність АТ впливають на показники ВСР в осіб з АГ [14]. Зниження параметрів ВСР, що відображують парасимпатичну активність, виявлено під час дос лідження 24 годинної ВСР у 195 пацієнтів з АГ, при цьому більші зміни спостерігали у пацієнтів з гіпертрофією міокарда лівого шлуночка, яка сама собою є значущим чинником ризику [3,10]. У дослідженні К. Sevre порівнювали показни ки СА ВСР в осіб з нормальним АТ та з АГ. Було виявлено значне зниження СА ВСР у пацієнтів з АГ. Показники СА ВСР у жінок з нормальним АТ та пацієнток з АГ відрізнялися більш ніж удвічі. У

групі чоловіків відмінності ВСР були значно мен шими. Чинниками, що впливають на СА ВСР, у пацієнтів з АГ були: стать, вік, рівень холестерину ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) та АТ [14], а також хронічна гіперінсулінемія, що призводить до гіперсимпатикотонії [6]. Аналіз СА ВСР в осіб з АГ виявив зниження парасимпатичних та підвищення симпатичних маркерів на ранніх етапах захворювання [8, 14]. Показники ВСР при ортостатичній гіпотензії (ОГ) як одному з ускладнень АГ не вивчали, хоча вона спостерігається у 15–35% пацієнтів похилого віку [13] і є незалежним предиктором судинної смертності [13], чинником ризику розвитку ін сульту [5] та коронарного синдрому [12]. Публікацій, присвячених систематизації та комплексному використанню показників АТ, ЧСС і ВСР у діагностиці та оцінці ефективності терапії у хворих на АГ, з або без ОГ, нами не вияв лено. Метою дослідження була оцінка показників ВСР в ортостатичних пробах у пацієнтів похилого віку з АГ, які мали або не мали ОГ і одержували лі кування антагоністами кальцію (АК), β адреноблокаторами (β АБ), інгібітором ангіо тензинперетворювального ферменту (ІАПФ), для розробки пропозицій щодо підвищення ефектив ності методу. Матеріали та методи Обстежено 265 пацієнтів з АГ. 98 пацієнтів (31 чоловік та 67 жінок) віком (62,93±5,79) року приймали амлодипін («Емло дин», фірми «EGIS», Угорщина) у початковій до бовій дозі 5 мг, при поступовому підвищенні її до 10 мг у разі недостатнього гіпотензивного ефекту. Середня тривалість захворювання становила (10,49±9,91) року. У 32 пацієнтів діагностовано м’яку АГ, у 35 – помірну, у 31 – тяжку. 85 пацієнтів (37 чоловіків та 48 жінок) віком (64,74±4,52) року приймали метопролол («Егілок» фірми «EGIS», Угорщина) у початковій добовій
Медицина транспорту України

6

№ 4, грудень 2008

Оригінальні дослідження

Медицина транспорту України

7

Оригінальні дослідження

№ 4, грудень 2008

Рис. 1. Співвідношення LF/HF у пацієнтів, які приймали АК

дозі 20 мг з поступовим підвищенням її до 150 мг при недостатньому гіпотензивному ефекті. Серед ня тривалість захворювання становила (9,85±7,63) року. У 28 пацієнтів діагностовано м’яку АГ, у 32 – помірну, у 25 – тяжку. 82 пацієнти (38 чоловіків та 44 жінки) віком (62,84±5,36) року приймали еналаприлу малеат («Енап», фірми «KRKA», Словенія) у початковій добовій дозі 2,5 мг з поступовим підвищенням її до 20 мг у разі недостатнього гіпотензивного ефекту. Середня тривалість захворювання стано вила (10,26±6,92) року. У 26 пацієнтів діагностова но м’яку АГ, у 31 – помірну, у 25 – тяжку. При недостатньому контролі АТ до АК, β АБ або IАПФ додавали гідрохлоротіазид. Щоденно, крім вимірювання офісного тиску, проводили кон троль АТ у домашніх умовах із занесенням даних до спеціального щоденника у фіксований час. Спектральні показники ВСР визначали за до помогою сертифікованої комп’ютерної діагнос тичної системи «CardioLab 2000». Для СА ВСР ЕКГ реєстрували у ІІ стандартному відведенні. Показники СА ВСР безперервно реєстрували у клиностазі та ортостазі, а потім їх оцінювали. Ана лізували середні 5 хвилинні відрізки із 7 хвилин ного моніторингового запису ЕКГ у II стандар

тному відведенні, як у клиностазі, так і в ортоста зі. СА ВСР проводили за допомогою методу швид кого перетворення Фур’є. Вивчали такі показники ВСР: загальна потуж ність спектра (Total роwer – TP) у діапазоні від 0 до 0,40 Гц/мс2 та співвідношення LF/HF. ТР — інтегральний показник, що характери зує ВСР у цілому. LF діапазон пов’язаний із сим патичним впливом на серце. HF діапазон відоб ражує парасимпатичні впливи на серцевий ритм [14]. Відношення LF/HF є відображенням симпа то парасимпатичного балансу [12]. У дослідження не включали осіб, які перенес ли інфаркт міокарда, гостре порушення мозково го кровообігу, тих, хто страждав на серцеву недос татність IV функціонального класу, ожиріння III IV ступеня, пацієнтів з вторинною АГ. Період спостереження становив 6 місяців. Враховували вихідні дані АТ та ВСР, а також вимі ряні через 1 і 2 тиж, 1, 3 і 6 міс. Дослідження про водили вранці, за 24 години до нього виключали споживання кави, алкоголю, лікарських препара тів, а за 30 хв – фізичне навантаження. АТ вимірювали за методом Короткова тоно метром «Microlife BP AG1–20» у клиностазі після 5 хвилинного відпочинку та через 3 хв після пере

8

Медицина транспорту України

№ 4, грудень 2008

Оригінальні дослідження

Рис. 2. Співвідношення LF/HF у пацієнтів, які приймали β АБ

ходу в ортостаз. За змінами систолічного АТ (САТ) і ДАТ в ортостатичній пробі виділено дві підгрупи пацієнтів: підгрупа 1 – нормотензивна ортоста тична реакція (НОР) (зміни АТ у межах норми, тобто більше 5 мм рт. ст. і менше 20 мм рт. ст.) та підгрупа 2 – гіпотензивна ортостатична реакція (ГОР) (тобто зниження АТ на 5 мм рт. ст. та біль ше). Критеріями підвищення та зниження АТ бу ли зміни не менше 5 мм рт. ст. Для статистичної оцінки результатів викорис товували параметричні критерії (середнє значення – М та стандартне відхилення – SD). Вірогідність відмінностей між групами пацієнтів визначали за критерієм Пірсона. Розрахунки показників про водили за допомогою SPSS 10.0 для Windows. Результати та їхнє обговорення Результати вивчення показників ТР у пацієн тів з АГ наведено у табл. 1. Вихідні показники були ТР порівнянними в усіх групах. Реакція ТР при переході із клиностазу в ортостаз залежала від типу ортостатичної реак ції. В усіх трьох групах при переході із клиностазу в ортостаз при НОР ТР знижувалася, що відпові

дає нормі, а при ГОР – збільшувалася. У разі ГОР показники ТР у положенні лежачи були нижчими, а стоячи –вищими, ніж у разі НОР. Терапія АК сприяла зниженню показників ТР у положенні лежачи в обох підгрупах. ТР у положенні стоячи в підгрупі пацієнтів з НОР збільшувалася, а з ГОР – зменшувалася. Через 6 міс лікування АК реакція ТР в ортостатичному тесті в підгрупі з ГОР нормалізувалася, тобто ТР при переході із клиностазу в ортостаз знижува лася. Прийом β АБ зумовлював виражене знижен ня ТР вже на першому тижні терапії, при цьому реакція ТР нормалізувалася у підгрупі ГОР, тобто при переході в ортостаз ТР знижувалася порівня но із клиностазом. Однак вже на другому тижні те рапії реакція ТР як при НОР, так і при ГОР става ла патологічною і при переході з клиностазу в ор тостаз ТР збільшувалася. Через 6 міс лікування β АБ виявлено виражене зниження ТР у клинос тазі та патологічну реакцію ТР в ортостазі в обох підгрупах. Прийом ІАПФ зберігав нормальну реакцію ТР у підгрупі НОР і незначно знижував ТР порівняно

Медицина транспорту України

9

Оригінальні дослідження

№ 4, грудень 2008

Рис. 3. Співвідношення LF/HF у пацієнтів, які приймали ІАПФ

з АК і β АБ упродовж усього періоду терапії. У під групі з ГОР ІАПФ нормалізував реакцію ТР на першому місяці терапії та зберігав її на цьому рів ні весь період. На рис. 1 наведено показники LF/HF у паці єнтів з АГ, які приймали АК. Вихідні значення в положенні лежачи і стоячи були порівнянними і трохи більшими в підгрупі ГОР. У перший місяць терапії величина LF/HF у положенні стоячи збільшувалася, а в положенні лежачи – зменшувалася, як при НОР (більш вира жене), так і при ГОР. Згодом величина LF/HF у положенні стоячи поступово зменшувалася та у положенні лежачи – збільшувалася практично до вихідних значень. Через 6 міс терапії величина LF/HF у положенні лежачи та стоячи була незнач но більшою в підгрупі НОР. На рис. 2 наведено показники LF/HF у паці єнтів з АГ, які приймали β АБ. Вихідні значення були порівнянними, при цьо му величина LF/HF у положенні лежачи та стоячи була незначно вищою в підгрупі НОР. У цій підгрупі величина LF/HF у положенні лежачи че рез 1–2 тиж терапії зменшувалася, а через 1 міс –

зростала, після чого знову зменшувалася і до кінця 6 го міс терапії в положенні лежачи була нижчою за вихідну. З 1 го тижня до початку 1 го міс терапії в цій підгрупі величина LF/HF у положенні стоячи збільшувалася, а потім знижувалася до кінця 6 го міс терапії, залишаючись, однак, вищою за вихідну. У підгрупі ГОР величина LF/HF у положенні лежа чи зменшувалася до 6 го місяця терапії, коли вона була нижчою за вихідну. У положенні стоячи цей показник поступово зменшувався, і до кінця 6 го місяця терапії був нижчим за вихідний. На рис. 3 наведено показники LF/HF у паці єнтів з АГ, які приймали ІАПФ. Вихідні значення були порівнянними та нез начно вищими в підгрупі НОР. У ході терапії в під групах НОР та ГОР зміни показника LF/HF у по ложеннях лежачи та стоячи були незначними. У положенні лежачи вони були мінімальними в обох підгрупах, і до кінця 6 го місяця лікування вели чина цього показника наближалася до вихідної. Спостерігалася тенденція до поступового збіль шення значень LF/HF у положенні стоячи в під групі НОР та до поступового зменшення в підгру пі ГОР.

10

Медицина транспорту України

№ 4, грудень 2008

Оригінальні дослідження

Зниження ТР у положенні лежачи в обох під групах під час 6 місячної терапії АК, а також у по ложенні стоячи в підгрупі ГОР, незважаючи на нормалізацію реакції ТР в ортостатичному тесті (зниження ТР) і зменшення величини LF/HF у положенні лежачи та стоячи в підгрупі ГОР, може бути причиною збільшення частоти ГОР за ДАТ на 5% (з 18 до 23%) [2, 11]. При цьому АК мають більш швидкий і виражений порівняно із β АБ та ІАПФ гіпотензивний ефект, значно знижуючи САТ і ДАТ вже на першому тижні прийому, особ ливо в пацієнтів з ГОР як у клиностазі, так і в ор тостазі. У подальшому прийом АК сприяє посту повому зниженню САТ і ДАТ [2]. Виражене зниження ТР і його патологічна реакція (підвищення) в ортостатичному тесті як у підгрупі НОР, так і ГОР у групі β АБ може бути причиною збільшення частоти ГОР за САТ на 5% (з 21 до 26%) і за ДАТ на 8% (з 17 до 25%), так само як і недостатньої гіпотензивної активності β АБ [2]. Як було показано раніше, у пацієнтів з ГОР β АБ знижують САТ у клинос тазі поступово, в ортостазі – різко, а ДАТ – нез начно в клиностазі та сильно – в ортостазі [1, 2]. Через 6 міс лікування у пацієнтів з ГОР β АБ менше порівняно з препаратами інших груп зни жують САТ і ДАТ у клиностазі, але більше – в ор тостазі [2]. Додатковою причиною посилення ГОР може бути значне зменшення величини LF/HF у поло женнях лежачи та стоячи. Зростання величини LF/HF у положенні стоячи в підгрупі НОР можна розцінити як прояв збільшення симпатичної ак тивності, що може призводити до нестабільного контролю АТ, особливо в момент ортостатичного навантаження [16]. ІАПФ порівняно з АК і β АБ на етапах терапії знижують ТР значно менше, зберігаючи при цьо му її нормальну реакцію на ортостаз у підгрупі НОР і нормалізуючи її в підгрупі ГОР. У цій групі після 6 місяців терапії величина LF/HF в поло женнях лежачи та стоячи наближається до вихід ної, що може знижувати ризик розвитку ГОР. Імо вірно, такі зміни показників ВСР впливають ра

зом з іншими чинниками на повільний розвиток гіпотензивного ефекту ІАПФ. У пацієнтів з ГОР з першого до другого тижня лікування як у клинос тазі, так і в ортостазі, спостерігається більш вира жене зниження ДАТ, після чого цей процес упо вільнюється [15]. У перший другий тиждень терапії ІАПФ час тота ГОР збільшується за САТ з 17 до 24%, за ДАТ – з 14 до 17%, однак надалі спостерігається тен денція до зниження частоти ГОР до 21% за САТ і до 16% за ДАТ [2]. Висновки 1. Терапія АК, β АБ та ІАПФ впливає на вели чину показників ВСР у стані спокою та в ортоста тичних реакціях. 2. Терапія АК спричиняє зниження ТР у поло женні лежачи в підгрупах пацієнтів з НОР і ГОР, зниження ТР у положенні стоячи, зниження вели чини LF/HF у положенні лежачи та стоячи в під групі пацієнтів з ГОР, що може зумовлювати збіль шення частоти ГОР на 5% за ДАТ за результатами 6 місячної терапії. 3. Терапія β АБ сприяє вираженому зниженню ТР у підгрупах пацієнтів з НОР і ГОР та форму ванню патологічної реакції ТР в ортостатичній пробі (підвищення), значному зменшенню вели чини LF/HF у положеннях лежачи та стоячи в під групі ГОР, що може бути причиною зростання частоти ГОР на 5% за САТ і на 8% за ДАТ за ре зультатами 6 місячної терапії. 4. Терапія ІАПФ порівняно з АК і β АБ не має значного впливу на значення ТР і LF/HF, однак зберігає нормальну реакцію ТР на ортостаз у під групі з НОР і нормалізує її в підгрупі пацієнтів з ГОР. Частота ГОР спочатку збільшується за САТ з 17 до 24% і за ДАТ – з 14 до 17%, однак через 6 мі сяців терапії відбувається її зниження до 21% за САТ і до 16% за ДАТ. 5. Призначаючи гіпотензивну терапію з ураху ванням змін показників ВСР, перевагу слід нада вати ІАПФ, а в другу чергу – АК. Бета АБ слід ви користовувати тільки в комбінації з іншими гіпо тензивними препаратами.

Медицина транспорту України

11

Оригінальні дослідження

№ 4, грудень 2008

Література
1. Амосова К.М., Андрєєв Є.В. Зміни стану вегетативного забезпечення серцевої діяльності у хворих з корона рогенною серцевою недостатністю під впливом лікування різними блокаторами адренорецепторів // Укр. тер. журн. – 2000. – № 3. – С. 80–83. 2. Гарькавый П.А. Сравнение эффективности терапии артериальной гипертензии амлодипином, метопрололом и эналаприла малеатом у пациентов старшей возрастной группы с гипотензивной ортостатической реакцией // Весн. Харьков. нац. ун та им. В.Н. Каразина. – 2008. – № 797. – С. 66–73. 3. Малиани А. Физиологическая интерпретация спектральных компонентов вариабельности сердечного ритма // Вестник аритмологии. – 1998. – № 9. – С. 47–58. 4. Яблучанский Н.И., Бильченко А.В. Вариабельность ритма сердца у больных с сердечно сосудистыми заболе ваниями // Укр. кардиол. журн. – 1999. – № 5. – С. 71–75. 5. Eigenbrodt M.L. et al. Orthostatic hypotension as a risk factor for stroke: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study, 1987–1996 // Stroke. – 2000. – Vol. 10, N 3. – P. 307–313. 6. Galinier M., Fourcade J., Ley N. et al. Hyperinsulinism, heart rate variability and circadian variation of arterial pres sure in obese hypertensive patients // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. – 1999. – Vol. 92(8). – Р. 1105–1109. 7. Hisako T., Larson G., Ferdinand J. et al. Impact of Reduced Heart Rate Variability on Risk for Cardiac Events The Framingham Heart Study // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – Р. 2850–2855. 8. Kagiyama S., Tsukashima A., Abe I. et al. Chaos and spectral analyses of heart rate variability during head up tilting in essential hypertension // J. Auton. Nerv. Syst. – 1999. – Vol. 76 (2–3). – Р. 153–158. 9. Masahiro K., Atsushi H., Takayoshi O. et al. Prognostic Significance of Blood Pressure and Heart Rate Variabilities. The Ohasama Study // Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – Р. 901–904. 10. Mussalo H., Vanninen E., Ikaheimo R. et al. Heart rate variability and its determinants in patients with severe or mild essential hypertension // Clin. Physiol. – 2001. – Vol. 21(5). – Р. 594–604. 11. Pahor M. et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first line antihypertensive therapies: a meta analysis of randomized clinical trials // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 1949–1954. 12. Rose K.M. et al. Orthostatic hypotension and the incidence of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities study // Am. J. Hypertens. – 2000. – Vol. 3. – P. 571–578. 13. Rose K.M. et al. Orthostatic hypotension predicts mortality in middle aged adults: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Study // Circulation. – 2006. – Vol. 114. – P. 630–638. 14. Sevre K., Lefrandt J.D., Nordby G. et al. Autonomic function in hypertensive and normotensive subjects: the impor tance of gender // Hypertension. – 2001. – Vol. 37(6). – Р. 1351–1356. 15. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. ACE inhibitors reduced cardiovascular events and all cause mortality in elderly people with hypertension // N. Eng. J. Med. – 2003. Vol. 348. – Р. 583–592. 16. Wittke R., Kemmler W. Effects of Metoprolol on the Physical Endurance Performance of Patients with Arterial Hypertension // Clin. Drug Invest. – 1999. – Vol. 17, N 4. – Р. 255–263. 17. 2007 European Society of Hypertension and European Society of Cardiology – Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. – 2007. — N 28. – Р. 1462–1536.

П.А. Гарькавый

Показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с артериальной гипертензией и гипотензивной ортостатической реакцией на этапах терапии амлодипином, метопрололом или эналаприла малеатом
Обследовано 265 пациентов с артериальной гипертензией с нормотензивной или гипотензивной ортостатической реакцией. 98 пациентов принимали антагонист кальция (АК) амлодипин, 85 – β− адреноблокатор (β АБ) метопролол, 82 — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) эналаприла малеат. АК, β АБ и ИАПФ по разному влияют на изменение показателей вариабельности сердечного ритма в покое и в ортостатических реакциях. В соответствии с выявленными нами особен ностями разных видов антигипертензивной терапии преимущество имеют ИАПФ, во вторую очередь – АК. Терапию β АБ следует назначать в комбинации с другими гипотензивными препаратами.

12

Медицина транспорту України

№ 4, грудень 2008

Оригінальні дослідження

P.O. Garkaviy

Heart rate variability peculiarities in patients with arterial hypertension and hypotensive orthostatic reaction obtaining amlodipin, metoprolol or enalapril maleat treatment
The investigation has been held on 265 patients with arterial hypertension and normotensive orthostatic reaction or hypotensive orthostatic reaction. 98 patients were obtaining Ca antagonists (amlodipin), 85 – beta blockers (metоprolol), 82 – ACE inhibitor (enalapril maleat). Calcium antagonists, beta blockers and ACE inhibitors have differentl effects on the heart rate variability (HRV) parameters at rest and in tilt tests. In line with the antihypertensive therapy peculiarities found by us, and according to HRV changes – ACE inhibitors are more preferable, and Ca antagonists are next to them. Beta blockers therapy, seems better be prescribed in combina tion with other antihypertensive drugs.

Медицина транспорту України

13