Віртуальний скринінг перспективних тераностичних радіофармпрепаратів для специфічної візуалізації та терапії онкологічних захворювань

Abstract

Тераностика з використанням радіофармацевтичних препаратів дозволяє візуалізувати та лікувати онкологічні захворювання у межах єдиного процесу. Одним з новітніх підходів у такому методі є система «молекулярних двійників» (Molecular Twins). При її застосуванні, до складу як діагностичного, так і терапевтичного препаратів входять обидва функціональні ізотопи, проте, відповідно до призначення сполуки, один з них включений у стабільній формі, а другий – у радіоактивній. Метою цієї роботи є віртуальний скринінг 8 тераностичних радіофармпрепаратів класу Molecular Twins для оцінки їхньої спорідненості до таргетних мішеней, а саме фолатних рецепторів альфа та бета (FR-α та FR-β), і прогнозування біологічної ефективності. У результаті проведення молекулярного докінгу рецепторів із досліджуваними сполуками виявлено, що зв’язування із FR-α відбулося у фізіологічно-релевантній конформації для 5 препаратів. Причинами утворення неспецифічних комплексів ставали відмінності у альбумін-зв’язуючих групах сполук, які могли створювати стеричні конфлікти при наближенні лігандів до сайту зв’язування. При цьому, під час дослідження спорідненості препаратів до FR-β показано, що зв’язування у коректній акцепторній кишені рецептора бета не відбулося для жодного з кон’югатів. Порівняльний аналіз рецепторів продемонстрував, що суттєва відмінність між результатами докінгу для обох рецепторів може полягати, зокрема, у розподілі електростатичних потенціалів на їх поверхнях. Отримані результати можуть застосовуватися з метою подальшої розробки високоспецифічних радіофармпрепаратів класу молекулярних двійників для точної діагностики і терапії ряду онкологічних захворювань.

Radiopharmaceutical-based theranostics enables simultaneous visualization and treatment of oncological diseases within a single procedure. One of the innovative approaches in this field is the concept of "Molecular Twins." Within this framework, both functional isotopes are integrated into the structure of both diagnostic and therapeutic agents, however, depending on the specific purpose of the compound, one isotope is included in its stable form, while the other is in its radioactive state. The aim of this study is the virtual screening of eight theranostic radiopharmaceuticals belonging to the Molecular Twins class to evaluate their affinity toward target receptors, specifically folate receptors alpha and beta (FR-α and FR-β), and to predict their biological efficacy. Molecular docking simulations of the target receptors with the investigated compounds revealed that only five radiopharmaceuticals coordinated within FR-α in a physiologically relevant conformation. The formation of non-specific complexes in the remaining cases was driven by structural differences in the albumin-binding moieties of the compounds, which induced steric clashes as the ligands approached the binding site. Concurrently, the affinity analysis toward FR-β demonstrated that none of the conjugates achieved proper coordination within the native binding pocket of the beta receptor. Comparative analysis of the receptors indicated that the substantial discrepancy between the docking outcomes for the two isoforms can be attributed, in particular, to the distinct electrostatic potential distribution on their molecular surfaces. The obtained results can be utilized for the further development of highly specific radiopharmaceuticals of the Molecular Twins class, aimed at the precise diagnosis and therapy of a wide range of oncological diseases.